Santa Cruz de La Palma wurde am 3. Mai 1493, dem 'Tag der Erhebung des Heiligen Kreuzes', von Alonso Fernández de Lugo, an dem Ort gegründet, wo sich die altkanarische Siedlung Apunyon (auch Auprón) befand. Santa Cruz stand nach dieser Eroberung unter der Krone Kastiliens. Seitdem kam der Stadt nach und nach immer mehr wirtschaftliche Bedeutung zu. Vor allem die Handelswege nach Europa und Amerika waren so bedeutend, dass 1558 am Hafen von Santa Cruz das erste Überseegericht eingerichtet wurde.